Oscar Solis,1 Andrea R. Beccari,2 Daniela Iaconis,2 Carmine Talarico,2 Camilo A. Ruiz-Bedoya,3,4,5 Jerome C. Nwachukwu,6 Annamaria Cimini,7,8 Vanessa Castelli,7 Riccardo Bertini,9 Monica Montopoli,10,11 Veronica Cocetta,10 Stefano Borocci,12 Ingrid G. Prandi,12 Kelly Flavahan,3,4,5 Melissa Bahr,3,4,5 Anna Napiorkowski,3,4,5 Giovanni Chillemi,12 Masato Ooka,13 Xiaoping Yang,14 Shiliang Zhang,15 Menghang Xia,13 Wei Zheng,13 Jordi Bonaventura,16 Martin G. Pomper,17 Jody E. Hooper,18 Marisela Morales,15 Avi Z. Rosenberg,14 Kendall W. Nettles,6 Sanjay K. Jain,3,4,5 Marcello Allegretti,19,* and Michael Michaelides1,20,*
Status: Diese Studie ist noch ein Preprint.
Review SR-Editor: Es ist zu bedenken, dass diese Beurteilung, dass es andere Angriffspunkte für das Spikeprotein als den ACE2 Rezeptor gibt, auch für die mRNA produzierten Spikeproteine der Covid-Imofungen gelten könnte. Was heisst,dass niemand derzeit weiss ob nicht die GERINGE Reduktion der respiratorischen schweren Erkranungen mit massiven anderen Wirkungen der Spikeprotein erkauft wurden.
Das Spike (S)-Protein des schweren akuten respiratorischen Syndroms Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) bindet das Angiotensin-Converting-Enzym 2 (ACE2) an der Zelloberfläche, das den primären Mechanismus darstellt, der die SARS-CoV-2-Infektion antreibt. Molekulare Wechselwirkungen zwischen dem transduzierten S und endogenen Proteinen treten wahrscheinlich nach der Infektion auf, aber solche Wechselwirkungen sind nicht gut verstanden. Wir verwendeten ein unvoreingenommenes primäres Screening, um die Bindung von S in voller Länge gegen > 9.000 menschliche Proteine zu profilieren, und fanden signifikante S-Wirtsprotein-Wechselwirkungen, einschließlich einer zwischen S und dem menschlichen Östrogenrezeptor alpha (ERα). Nachdem wir diese Wechselwirkung in einem sekundären Assay bestätigt hatten, verwendeten wir Bioinformatik, Supercomputing und experimentelle Assays, um ein hochkonserviertes und funktionelles Kernrezeptor-Coregulator (NRC)-LXD-ähnliches Motiv auf der S2-Untereinheit und einen S-ERα-Bindungsmodus zu identifizieren. In kultivierten Zellen erhöhte die S-DNA-Transfektion die zytoplasmatische Akkumulation von ERα, und die S-Behandlung induzierte ER-abhängige biologische Wirkungen und ACE2-Expression. Nichtinvasive multimodale PET/CT-Bildgebung bei SARS-CoV-2-infizierten Hamstern unter Verwendung von [18F]Fluorestradiol (FES) lokalisierter Lungenpathologie mit erhöhten ERα-Lungenspiegeln. Postmortem-Experimente in Lungengewebe von SARS-CoV-2-infizierten Hamstern und Menschen bestätigten eine Zunahme der zytoplasmatischen ERα-Expression und ihre Kolokalisation mit dem S-Protein in Alveolarmakrophagen. Diese Ergebnisse beschreiben die Entdeckung und Charakterisierung einer neuartigen S-ERα-Interaktion, implizieren eine Rolle für S als NRC und sind bereit, das Wissen über die Biologie von SARS-CoV-2, die Pathologie von COVID-19 und die Mechanismen von Geschlechtsunterschieden in der zu erweitern Pathologie von Infektionskrankheiten.
COVID-19 ist eine Infektionskrankheit, die durch das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) verursacht wird. Das häufigste Symptom von schwerem COVID-19 ist eine Lungenentzündung, begleitet von Fieber, Husten und Atemnot, die häufig mit Zytokinsturm, systemischer Entzündungsreaktion und Koagulopathie einhergeht1,2. Ältere Menschen und Menschen mit zugrunde liegenden Komorbiditäten entwickeln mit größerer Wahrscheinlichkeit schwere Erkrankungen und Todesfälle3,4.
SARS-CoV-2 ist durch vier Strukturproteine gekennzeichnet: Spike- (S), Hüll- (E), Membran- (M) und Nukleokapsid- (N) Proteine5. Derzeit verwenden die meisten COVID-19-Impfstoffe S als Zielantigen, da es eine wichtige Determinante ist, die in der Lage ist, eine robuste schützende Immunantwort zu induzieren6. Darüber hinaus ist es eine entscheidende Komponente für die Zellinfektion durch direkte Interaktion mit ACE27,8. S besteht aus 1273 Aminosäuren. Es besteht aus einem Signalpeptid am N-Terminus (Aminosäuren 1–13), der S1-Untereinheit (14–685 Reste) und der S2-Untereinheit (686–1273 Reste). Die S1-Untereinheit enthält die ACE2-Rezeptorbindungsdomäne (RBD), während die S2-Untereinheit für die Membranfusion von Virus und Wirtszelle verantwortlich ist9,10, die andere Proteine erfordert8,11–14. Wichtig ist, dass die Zellen immer noch anfällig für Infektionen sind und unabhängig von ACE215–19 S-abhängige biologische Reaktionen zeigen, was darauf hindeutet, dass S unabhängig von seiner Fähigkeit, ACE2 zu binden, die Pathologie fördern kann. Angesichts der Vielzahl und komplexen Reihe von systemischen Symptomen im Zusammenhang mit COVID-19 ist es möglich, dass andere molekulare Ziele von S. existieren. Die Identifizierung zusätzlicher S-Targets wäre entscheidend, um unser Verständnis der SARS-CoV-2-Infektion und der COVID-19-Pathobiologie zu verbessern.
