Ruofan Li, Michael Mor, Bingting Ma, Alex E. Clark, Joel Alter, Michal Werbner, Jamie Casey Lee, Sandra L. Leibel, Aaron F. Carlin, Moshe Dessau, Meital Gal-Tanamy, Ben A. Croker, Ye Xiang & Natalia T. Freund
Abstrakt
Da weiterhin neue Varianten von SARS-CoV-2 auftauchen, ist es wichtig, die kreuzneutralisierenden Fähigkeiten von Antikörpern zu bewerten, die auf natürliche Weise während einer Wildtyp-SARS-CoV-2-Infektion hervorgerufen werden. In der vorliegenden Studie bewerten wir die Aktivität von neun monoklonalen Anti-SARS-CoV-2-Antikörpern (mAbs), die zuvor von rekonvaleszenten Spendern isoliert wurden, die mit dem Wuhan-Hu-1-Stamm infiziert waren, gegen die besorgniserregenden SARS-CoV-2-Varianten ( VOC) Alpha, Beta, Gamma, Delta und Omikron. Durch das Testen einer Reihe mutierter Spike-Rezeptor-Bindungsdomänen (RBD)-Proteine, zellexprimierter Spike-Proteine aus VOCs und der Neutralisierung von SARS-CoV-2-VOCs als Pseudoviren oder als authentische Viren in Kultur zeigen wir, dass mAbs gegen die gerichtet sind Die ACE2-Bindungsstelle (ACE2bs) reagiert empfindlicher auf die Virusentwicklung im Vergleich zu Anti-RBD-Nicht-ACE2bs-mAbs, von denen zwei ihre Wirksamkeit gegenüber allen getesteten VOCs beibehalten. Im zweiten Teil unserer Studie zeigen wir die Neutralisierungsmechanismen bei hoher molekularer Auflösung von zwei Anti-SARS-CoV-2-neutralisierenden mAbs durch strukturelle Charakterisierung. Wir lösen die Strukturen des Delta-neutralisierenden ACE2bs-mAb TAU-2303 mit dem SARS-CoV-2-Spike-Trimer und RBD bei einer Auflösung von 4,5 Å bzw. 2,42 Å, was einen ähnlichen Bindungsmodus wie zwischen RBD und ACE2 offenbart. Darüber hinaus bieten wir fünf zusätzliche Strukturen (mit Auflösungen von 4,7 Å, 7,3 Å, 6,4 Å, 3,3 Å und 6,1 Å) eines zweiten Antikörpers, TAU-2212, komplexiert mit dem SARS-CoV-2-Spike-Trimer. TAU-2212 bindet ein ausschließlich quaternäres Epitop und weist einen einzigartigen, flexiblen Neutralisationsmodus auf, der den Übergang zwischen fünf verschiedenen Konformationen beinhaltet, wobei beide Arme des Antikörpers für die Vernetzung von Intra- und Inter-Spike-RBD-Untereinheiten rekrutiert werden. Unsere Studie liefert ein zusätzliches mechanistisches Verständnis darüber, wie Antikörper SARS-CoV-2 und seine aufkommenden Varianten neutralisieren, und gibt Einblicke in die Wahrscheinlichkeit von Reinfektionen.
Diskussion
Trotz des relativ stabilen Genoms von SARS-CoV-240 wurde die anhaltende Ausbreitung der globalen Pandemie von der Entstehung neuer Varianten mit verbesserter Übertragbarkeit und Mutationen begleitet, die zur Immunumgehung beitragen25,41,42,43,44. Mit einer erhöhten Affinität für menschliche Zellen und Änderungen an gefährdeten Resten innerhalb des Spikes können diese neuen Varianten sowohl mAb-Therapien als auch Impfstoffe gefährden. Die VOCs Alpha, Beta, Gamma, Delta und Omicron sind von besonderem Interesse, da sie den ursprünglichen Wuhan-Hu-1-Stamm in den nachfolgenden „Wellen“ der Pandemie vollständig ersetzten. Der erste Teil unserer Studie untersuchte die Bindungshemmung und Neutralisierung von neun Antikörpern, die zuvor aus mit Wuhan-Hu-1 SARS-CoV-2 infizierten Personen isoliert worden waren9. In Übereinstimmung mit anderen Berichten45,46 zeigen wir, dass ACE2bs-mAbs stärker von viralen Mutationen betroffen sind als mAbs, die an Regionen außerhalb der ACE2bs binden. Während diese im Allgemeinen weniger wirksam gegen das ursprünglich infizierende Virus sind, scheinen Nicht-ACE2bs-mAbs eine breitere Aktivität gegen neu auftretende Varianten zu haben.
